美國國立癌癥研究所主任研究員小林久隆先生

簡介：

小林久隆(KOBAYASHI HISATAKA)

1987年　畢業(yè)于京都大學(xué)醫(yī)學(xué)部卒業(yè)

1995年　就任美國國立衛(wèi)生研究所臨床中心研究員

2001年　美國國立癌癥研究所/美國國立衛(wèi)生研究所主任研究員

2004年　美國國立癌癥研究所分子成像研究團(tuán)隊主任研究員

●什么是光免疫療法

●光免疫療法的優(yōu)勢

●光免疫療法對其他種類癌癥治療的研發(fā)

●光免疫療法的開發(fā)

●光免疫療法的愿景

在腫瘤抗體中添加光敏劑，靜脈注射后，再用近紅外線照射病變部位，來消滅癌細(xì)胞的一種新型癌癥治療手段--「光免疫療法」近年來受到廣泛關(guān)注。2018年4月開始，日本國立癌癥研究中心東院啟動了以頭頸部癌為治療對象的臨床試驗。2019年美國臨床腫瘤學(xué)會發(fā)表的第2a期臨床試驗結(jié)果顯示：光免疫療法具有良好的有效性和安全性。那么，「光免疫療法」到底是什么樣的治療方法?在抗腫瘤治療中是如何發(fā)揮作用的?接下來我們帶著這些疑問，請教了該治療方法的創(chuàng)始人，美國國立研究所主任研究員小林久隆先生。

★什么是光免疫療法?

在與癌細(xì)胞表面特異蛋白結(jié)合的抗體中加入光敏劑后，靜脈注射到體內(nèi)。在該抗體和體內(nèi)癌細(xì)胞結(jié)合后照射近紅外線，將光束送達(dá)病變部位。光敏劑被近紅外線照射后發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，破壞癌細(xì)胞。癌細(xì)胞會像氣球一樣一個一個爆破。要想破壞癌細(xì)胞，需要光敏劑和近紅外線兩者發(fā)生反應(yīng)才行。沒有光敏劑，或者不照射近紅外線，都不會引起癌細(xì)胞的破損。而且，破損后癌細(xì)胞碎片可作為免疫細(xì)胞的抗原，可以增強(qiáng)免疫細(xì)胞對殘留癌細(xì)胞攻擊的能力，也會有治療效果。

現(xiàn)階段正在研發(fā)在西妥昔單抗中加入熒光素IRDye® 700DX的治療藥物。

圖1

在西妥昔單抗中加入光敏劑

圖2

向患者體內(nèi)靜脈注射加入光敏劑的西妥昔單抗

圖3

攜帶光敏劑的西妥昔單抗與癌細(xì)胞結(jié)合

圖4

向癌細(xì)胞照射近紅外線。

圖5

光敏劑與近紅外線發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，吸收能量急劇變化后破壞癌細(xì)胞

★ 光免疫療法的另外一個優(yōu)勢

「光照后被破壞的癌細(xì)胞碎片可以成為優(yōu)質(zhì)抗原，可使攻擊癌細(xì)胞的免疫細(xì)胞免受傷害 」，這是光免療法的又一大優(yōu)勢。

這一種來自非臨床試驗的說法：“高溫或冷凍治療可以破壞癌細(xì)胞的蛋白質(zhì)使其變性“。而光免疫療法既不用高溫，也不用冷凍，就可以殺死癌細(xì)胞。因此，被破壞的癌細(xì)胞碎片對免疫細(xì)胞來說，就是蛋白質(zhì)未遭破壞的「優(yōu)質(zhì)抗原」。我們假設(shè)：癌細(xì)胞被拿到體外，通過物理方式碾碎的話，癌細(xì)胞的蛋白質(zhì)因變性而無法恢復(fù)到原本的樣子。將這樣的蛋白質(zhì)作為抗原，被免疫細(xì)胞識別后回輸?shù)交颊唧w內(nèi)的免疫療法很久以前就被試驗過，現(xiàn)在看來并無療效。為了得到癌細(xì)胞的有效免疫應(yīng)答，需要在人體內(nèi)制造這種可以對抗「優(yōu)質(zhì)抗原」的免疫細(xì)胞。

手術(shù)切除癌組織時，會同時將附著在癌組織上的免疫細(xì)胞一起切除;放療時，癌組織周邊的免疫細(xì)胞會和癌組織一起受到損傷。能夠識別癌細(xì)胞的免疫細(xì)胞被切除，破損后，即使體內(nèi)殘留可以攻擊癌細(xì)胞的有效抗原，免疫效果也會十分有限。而光免疫療法的藥物會選擇性地破壞和光敏劑的癌細(xì)胞。因此癌細(xì)胞周邊的免疫細(xì)胞不會受到傷害，并向幸存的免疫細(xì)胞提示「優(yōu)質(zhì)抗原」，得到更有效的免疫應(yīng)答。

在動物實(shí)驗中，光免疫療法有兩種治療結(jié)果：①殺死癌細(xì)胞，癌癥被治愈;②殺死癌細(xì)胞后，癌癥未被治愈。在治愈的案例中，可以觀察到：癌細(xì)胞被破壞后，免疫細(xì)胞進(jìn)入癌組織，將癌細(xì)胞一個一個殺死;在未治愈的案例中，免疫細(xì)胞的攻擊能力尚有待提高。光免疫療法中，癌細(xì)胞被破壞后，碎片形成的「優(yōu)質(zhì)抗原」會激發(fā)產(chǎn)生出新的淋巴細(xì)胞(免疫細(xì)胞的一種)。但是，一旦免疫檢查點(diǎn)被啟動，即使能夠識別癌細(xì)胞的淋巴細(xì)胞在人體內(nèi)大量生成，也無法攻擊癌細(xì)胞。這樣的情況也會出現(xiàn)在人體中。這時，在光免疫療法的基礎(chǔ)上，合并服用納武利尤單抗(商品名：歐狄沃)這樣的免疫檢查點(diǎn)抑制劑的話，可能會得到較好的治療效果。反之，單獨(dú)服用免疫檢查點(diǎn)抑制劑無效的患者，也可能無法獲得「優(yōu)質(zhì)抗原」帶來的有效免疫應(yīng)答。而此時如果聯(lián)用光免疫療法，可能會有療效。

※現(xiàn)階段，光免疫療法聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑的治療尚未進(jìn)入臨床試驗階段，只是基于作用機(jī)理得到的理論可能性。

圖：《免疫細(xì)胞進(jìn)入癌細(xì)胞的過程》

★ 光免疫療法在其他癌癥種類中的研發(fā)

初期我們發(fā)現(xiàn)，通過給光敏劑IRDye® 700DX照射近紅外線的方法可以破壞癌細(xì)胞。為了將光敏劑IRDye® 700DX送達(dá)癌細(xì)胞，需要在可以選擇性地和癌細(xì)胞特異蛋白結(jié)合的抗體中加入光敏劑IRDye® 700DX。尚在臨床試驗中的藥物ASP-1929，就是在可以選擇性地與表皮生長因子受體(EGFR)結(jié)合的表皮生長因子抑制劑--西妥昔單抗中加入光敏劑IRDye® 700DX制作而成的。

在移植了人類癌細(xì)胞的老鼠實(shí)驗中得到證實(shí)：西妥昔單抗以外的抗體也可能獲得光免疫療法的療效。例如：和西妥昔單抗一樣，抗EGFR的帕尼單抗(商品名：維克替比)，抗HER2的曲妥珠單抗(商品名：赫賽汀)，抗CD20的利妥昔(商品名：美羅華)等市場上已經(jīng)出現(xiàn)的藥物以外，仍有很多抗體藥物還在研究中。希望在對抗因癌癥變異的遺傳基因生成的蛋白質(zhì)中，可以有更多抗體的選擇。現(xiàn)階段，無論是哪種抗體，只要可以識別細(xì)胞表面的特異蛋白，都可以得到類似的效果。將光敏劑IRDye® 700DX 加入抗體，只需要兩步非常簡單的化學(xué)技術(shù)：混合，分開。因此可以在各種抗體中廣泛開發(fā)。如果將來有一天，因某種原因?qū)е履晨贵w失效時，就可以更換其他抗體。當(dāng)然，在試驗中一種抗體得到了認(rèn)可，其他抗體要被承認(rèn)還需要很長時間。不管怎么說，各種抗體和光敏劑IRDye® 700DX結(jié)合的藥物研制出來后，在癌細(xì)胞上的特異蛋白質(zhì)，光免疫療法將會有更多的抗體選擇。

★ 光免疫療法的開發(fā)

實(shí)際上，在光免疫療法的研究中，除了光敏劑IRDye® 700DX以外，曾經(jīng)試驗了很多其他的光敏物質(zhì)，嘗試了各種可能破壞癌細(xì)胞的化學(xué)組合，一直在重復(fù)著嘗試和失敗的過程。最終，只剩下了IRDye® 700DX。與其說是理論上IRDye® 700DX 被認(rèn)可，不如說是因為只有IRDye® 700DX具備條件，從而確定了它的作用原理。

在開發(fā)階段，為了找到最適合的近紅外線的強(qiáng)度和抗體的用量，也嘗試了很多。比如，照射近紅外線的量翻倍，但是光線可達(dá)到的距離并沒有達(dá)到翻倍的效果。因此，與其控制近紅外線的照射強(qiáng)度，不如直接照射可以到達(dá)治療區(qū)域的光纖，這種物理方式來的更有效率。現(xiàn)階段臨床試驗的治療中，照射體內(nèi)癌組織的近紅外線因為使用的是光纖，因此不存在因為癌組織部位較深，而發(fā)生光照射不到的問題。

★ 光免疫療法的愿景

要說光免疫療法治療癌癥的特征，那就是：即使正常細(xì)胞照射近紅外線后也不會有很大的安全問題。因此在動物實(shí)驗中，在推測有癌細(xì)胞分布的范圍里進(jìn)行了廣泛照射，而不需要在腫瘤部位精準(zhǔn)照射的技術(shù)。

光免疫療法的最大優(yōu)勢在于，只要有效，可無限制反復(fù)進(jìn)行。殺死癌細(xì)胞的同時增強(qiáng)免疫能力，治愈疾病，結(jié)束治療。即使未獲得有效免疫，發(fā)生了局部復(fù)發(fā)，也可以進(jìn)行重復(fù)治療。比如，在放療中，同一個部位不能實(shí)施多次放射。但是光免疫療法則可以長期持續(xù)地反復(fù)治療。

動物實(shí)驗中，我們把腫瘤移植到4個不同部位。對其中最大的腫瘤組織進(jìn)行近紅外線照射后，4個腫瘤都消失了。這說明，在腫瘤的原發(fā)灶攻擊癌細(xì)胞，如果能夠獲得有效的免疫狀態(tài)，對遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶也可能有效。如果可以生成一個淋巴細(xì)胞，能夠仔細(xì)辨認(rèn)癌細(xì)胞并進(jìn)行攻擊的話，便可能得到疫苗一樣的全身性治療效果。為了在體內(nèi)生成有效的免疫狀態(tài)，如前所述，可以考慮在光免疫療法上結(jié)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑等治療方案。

人類即使不因為癌癥死亡，也會因其他原因死亡。但是癌癥不死人的時代已經(jīng)離我們不遠(yuǎn)了。雖然不一定能夠治愈所有的癌癥，但是癌癥的治療方法會一直發(fā)展，進(jìn)步下去。

我們期待最終極的治療，「保留免疫細(xì)胞，制造只殺死癌細(xì)胞的非變性的優(yōu)質(zhì)抗原，增強(qiáng)人體免疫力，消滅全身腫瘤」。

我作為一名醫(yī)學(xué)研究者，制定治療方案，幫助患者恢復(fù)健康是我的終極目標(biāo)。而對患者來說，沒有痛苦地接受有效治療才是目標(biāo)。因此我們研發(fā)光免疫治療。請給我們一些時間，期待它的成功吧。

※現(xiàn)階段，日本樂天醫(yī)藥公司開發(fā)的藥物ASP-1929已進(jìn)入國際第3期臨床試驗。研究對象為，有包括1種以上全身化療(推薦以鉑類為主)，至少2種以上治療經(jīng)歷的局部復(fù)發(fā)的頭頸部癌患者。光免疫療法尚在開發(fā)階段，除了臨床試驗以外，醫(yī)院等醫(yī)療機(jī)構(gòu)尚不能接受任何形式的治療。