日本研發(fā)新機理藥物治療潰瘍性腸炎和克羅恩病
眾所周知潰瘍性腸炎、克羅恩病等是自體免疫性疾病，統(tǒng)稱為炎癥性腸病（IBD），該病長時間困擾患者，特別是年輕患者的生活。我們了解到，近年來日本對潰瘍性腸炎的治療方面保持領(lǐng)先并進步很大。2018年日本的研究迎來了2種自體免疫抑制藥物用于治療潰瘍性腸炎，新藥與過去的抗腫瘤壞死因子（TNF-α）抗體藥物的作用機理完全不同。然而這些新藥需要對患者長期使用，費用較高。日本就醫(yī)網(wǎng)專程走訪了來自藤田醫(yī)科大學(xué)病院的兩位日本著名消化道醫(yī)生。
據(jù)了解，2018年11月7日，日本上市了針對潰瘍性腸炎α4β7整聯(lián)蛋白的抗體藥物エンタイビオ(Vedolizumab)。該藥通過干擾記憶性T細胞表面蛋白“α4β7 integrin”來抑制結(jié)直腸的自體免疫。α4β7整聯(lián)蛋白主要與腸道內(nèi)膜血管內(nèi)皮細胞上的粘膜尋址細胞MAdCAM-1結(jié)合，介導(dǎo)淋巴細胞浸潤腸道黏膜，而エンタイビオ可以幫助腸管選擇性的阻擋淋巴細胞浸潤。
醫(yī)者寄語
治療難治性潰瘍性腸炎、克羅恩病時，醫(yī)務(wù)人員需要考慮患者的生活背景、藥物特點、副作用風(fēng)險，適當(dāng)選擇抗體藥物和JAK抑制劑。
日本武田制藥研發(fā)的Vedolizumab治療潰瘍性腸炎，早在2014年已經(jīng)通過美國FDA的審批，在歐美開始使用，并積累了豐富用藥經(jīng)驗。大宮醫(yī)生介紹，“該藥作用于腸道選擇，數(shù)據(jù)顯示感染等副作用較少，在歐美被醫(yī)生們作為一線治療藥物使用。但是日本目前還缺乏使用經(jīng)驗，又因為藥物作用機理新穎，所以醫(yī)生們用藥時比較慎重。”
2018年5月，日本批準(zhǔn)了另一款潰瘍性腸炎治療藥物トファシチニブ(Tofacitinib)，這是一種JAK抑制劑。該藥通過抑制活化并增殖淋巴細胞的IL-2、IL-4相關(guān)細胞因子及IL-6炎癥細胞因子的信號傳導(dǎo)，來控制患者的自體免疫。Tofacitinib不屬于抗體藥物，而是口服小分子制劑，2013年日本批準(zhǔn)其用于關(guān)節(jié)性風(fēng)濕病。用過該要的醫(yī)生介紹：“使用過抗TNF-α抗體藥物無效的患者服用Tofacitinib后，約有一半的人有效。”
當(dāng)初日本承認Tofacitinib用于關(guān)節(jié)風(fēng)濕病時，有人提出該藥可能增加使用者患惡性腫瘤的風(fēng)險，而實際該藥上市被患者使用后，根據(jù)對所有用藥者的臨床追蹤，并沒有發(fā)生過預(yù)想之外的負面作用。在副作用方面主要需要注意帶狀皰疹，特別是東亞人群容易產(chǎn)生該副作用。針對關(guān)節(jié)風(fēng)濕病的所有用藥者1年內(nèi)的調(diào)查顯示，每100人中約有7人發(fā)生帶狀皰疹。該藥用于治療潰瘍性腸炎、克羅恩病，同時受到全球關(guān)注，目前在多數(shù)發(fā)達國家啟動了臨床試驗。而為了緩解潰瘍性腸炎使用Tofacitinib時，需要向患者投放的藥物劑量是關(guān)節(jié)風(fēng)濕病的2倍，需要醫(yī)生慎重用藥。
潰瘍性腸炎的治療，首先使用5-氨基水楊酸(5-ASA)藥物或類固醇。不能緩解的再使用免疫調(diào)節(jié)藥物、血細胞成分去除療法，同時考慮投放抗體藥物。目前日本的抗體藥物有3種：2010年上市的英夫利昔單抗(Infliximab)、2013年上市的阿達木單抗(Adalimumab)、2017年上市的Golimumab。它們都屬于炎癥性細胞因子種腫瘤壞死因子的抗TNF-α的抗體藥物。日本專家介紹，“抗TNF-α的抗體藥物的確改善了部分潰瘍性腸炎、克羅恩病患者的癥狀，降低了不得不手術(shù)的患者人數(shù)，但是也有使用該藥完全無效的患者，以及起初有效，逐漸耐藥無效的。我們非常歡迎不同機理的新藥物出現(xiàn)，以長期維持，使患者收益。”
新上市的2種潰瘍性腸炎藥物，其說明書中也闡明了適用于中等程度或重癥患者的使用目的，只有在類固醇類藥物、免疫抑制劑的治療失敗后才可以使用新藥。也就是說，2種新藥的使用范圍被劃定在了與上述3種抗體藥物的同一層面。
5種藥物的特點和使用區(qū)別
那么，新上市的2種藥物和已經(jīng)有數(shù)年使用經(jīng)驗的3種抗TNFα抗體藥物該如何區(qū)分使用呢。
截止到現(xiàn)在還沒有針對這幾種藥物的效果比較試驗。大宮醫(yī)生介紹，藥物效果的判斷受到判斷標(biāo)準(zhǔn)的影響，憑印象評價，抗體藥物和JAK抑制劑的療效相當(dāng)，都在50~60%，而剩余的患者仍然使用這些藥物無效。不同的患者，對藥物的敏感度不同，什么藥物有效，目前也沒有預(yù)測指標(biāo)。因此，現(xiàn)在并沒有基于療效的明確區(qū)分用藥指針，醫(yī)生只能根據(jù)經(jīng)驗考慮患者的背景環(huán)境、藥劑特點、副作用風(fēng)險后選擇藥物。
海外患者該如何從日本的新藥中獲益
長期受IBD困擾的海外患者如何才能受惠于日本的新藥呢。針對此問題我們咨詢了日本藤田醫(yī)科大學(xué)病院消化道外科的前田耕太郎主任教授，前田教授同時兼任該綜合大學(xué)醫(yī)院國際醫(yī)療中心的負責(zé)人。難治性IBD是世界難題，需要患者的配合與耐心，特別是海外慕名而來的患者，為了確保用藥安全和治療效果，按照診療程序先進行前期咨詢，來院就診，確認狀態(tài)，結(jié)合內(nèi)外科施救后，長期隨訪復(fù)診的形式，正確的治療方法才能帶來長期穩(wěn)定的效果。IBD的治療藥物并非OTC，可以簡單根據(jù)說明書服用，且每位患者的病情都不盡相同，正確使用藥物（用法及用量）可幫助患者有效控制病情，反之則無法實現(xiàn)長期控制病情的目的，最終患者無法受益。
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