日本國立癌癥中心東病院肝膽胰內科主任三永修一博士

_ 癌癥惡液質的發病機制

_ 明確惡液質的診斷標準

_ 藥物療法可改善厭食癥和體重減輕

癌癥惡病質(亦稱惡液質)是癌癥最常見的并發癥之一，在晚期胃腸道癌和肺癌中頻發。主要癥狀是體重減輕，骨骼肌量減輕，食欲不振等，這會導致生活質量下降和預后不良。針對癌癥惡液質的標準療法還沒有確立，但隨著病狀分析能力的提高，治療方法的開發越來越活躍。日本就醫網探訪了日本國家癌癥中心東病院的肝膽胰主任光永修一先生。

明確癌癥惡液質的發病機制

癌癥惡病質的定義：“在正常營養支持下無法完全恢復機體狀態，陷入晚期功能性障礙，骨骼肌量持續下降的多因素綜合征。”

目前，惡液質的原因尚未完全解析，但最近的研究逐漸揭示了惡液質的全貌。惡液質的原因之一是由癌細胞分泌的生物活性物質(細胞因子)引起的。細胞因子在免疫系統中本身起到信息傳遞的作用，協助免疫細胞抵御外部敵人(細菌、病毒、癌細胞)。但是，癌癥患者體內可能會分泌過多的細胞因子。當體內過多分泌IL-1(白介素)、IL-6和TNF-α(腫瘤壞死因子)等炎性細胞因子時，可能引起全身性炎癥反應，同時降解蛋白質和脂肪骨骼肌等肌肉由蛋白質組成，被逐步降解后肌肉量逐漸減少，患者日漸消瘦。

癌癥惡液質的典型癥狀表現為：體重減輕，骨骼肌質量減少和食欲不振，并伴有疲勞，疼痛，焦慮和抑郁。惡液質進一步加重后，抗癌藥物的療效降低，副作用增加，不得不中斷抗癌治療(圖1)。惡液質及其發展都影響患者的生活質量和預后。任何種類的癌癥都有可能并發惡液質，其中胃癌、大腸癌、胰腺癌的發癥頻率最高。

癌癥惡液質的確切機制尚未明確，但正在逐步了解。近期的研究數據發現，惡液質開始于癌癥患者的脂質代謝紊亂，然后進入蛋白質被降解的過程，隨著今后對惡液質機理的進一步發現，將開發出針對它的治療方法。惡液質是促使預后惡化的重要因素，通過控制惡液質，我們有可能全面改善癌癥患者的臨床效果。

明確的診斷標準

那么，如何在日常臨床實踐中診斷癌癥惡液質呢?我們早就對癌癥惡液質狀態有了認知，但尚無明確的診斷標準。因此，在臨床工作中醫生們只能根據經驗判斷患者的病理狀態。

2011年曾經達成過國際共識，制定了診斷標準。EPCRC(EuropeanPalliative Care Research Collaborative：歐洲姑息治療研究合作組織)發布了指南，是目前全球的診斷標準。

該指南將惡液質分為三個階段：“前惡液質”，“惡液質”和“難治性惡液質”，并提倡以下診斷標準。

1. 在過去的六個月中，體重減輕了5%以上

2. 體重減輕了2%以上且BMI(Body Mass Index)小于

3. 20體重減輕了2%以上且骨骼肌量下降

如果滿足這三個條件中的任何一個，并伴有經口攝取營養障礙或全身性炎癥的，則可診斷為惡液質(圖2)。

通過國際共識已經明確了診斷標準是人類的進步，但在臨床診斷上僅憑這個標準還遠遠不夠。

癌癥患者受到治療藥物的副作用影響等，多有體重下降的。如果說過去6個月體重減少5%的，大多數患者都可能屬于惡液質。實際臨床診斷中，除了使用EPCRC標準外，還須參考Evans分類，才能為癌癥患者做惡液質診斷。

Evans分類認為，在食欲不振，疲乏，生化指標異常(炎癥反應，白蛋白水平，貧血)，骨骼肌量下降，肌力下降的5項中，滿足3項，再加上體重減少即可診斷為惡液質。

比如只有體重下降，而沒有炎癥反應和貧血，則不能診斷為惡液質，需要考慮其他原因。EPCRC標準過于，需要參考Evans分類才能做出準確診斷。

骨骼肌的測量是診斷癌癥惡液質診斷的另一個重要方法。目前認為雙能X射線吸收法(DEXA)是金標準。DEXA被廣泛用于診斷骨質疏松癥，但設備并不普及，并且長期跟蹤測量不易。因此，一個比較有前途的替代方法是拍攝CT，判斷腰椎第3層的骨骼肌量是否減少。

骨骼肌量是診斷惡液質的重要指標，但該設備是瓶頸，在癌癥治療過程中，多數人定期拍攝CT，如果根據影像同時測量骨骼肌量就方便很多了。

圖2. EPCRC癌癥惡液質分期

圖3. WHO發布體征評分ZPS標準

藥物療法可改善厭食癥和減輕體重

癌癥惡液質的治療。不幸的是，針對惡液質尚不存在標準的治療方法。然而，隨著解析病理生理學的研究發展，正在推進開發治療方法的開發。

一種有前途的藥物是作用于胃饑餓素受體的“anamorelin”(日本小野制藥2019年7月)。Ghrelin(胃饑餓素)是一種內源性激素，從胃中分泌并促進食欲。除了增進食欲外，它還具有抗炎、抑制肌肉蛋白質分解、增加脂肪堆積的作用。Anamorelin的作用類似于ghrelin。

Anamorelin的臨床Ⅲ期試驗已經完成。174名患有不可切除的非小細胞肺癌患者出現惡病質癥狀。將他們為安慰劑組和Anamorelin組進行測試。結果，在Anamorelin組中，LBM(骨骼肌指數)和體重增加，并且食欲增加。

一項針對胃腸道癌的開放試驗顯示大多數接受Anamorelin的患者骨骼肌質量增加，食欲得到改善。

截止目前，從來沒有一種藥物可以增強癌癥惡病質患者的食欲。在這種情況下，Anamorelin顯著改善了厭食癥和體重減輕。這是非常有影響的結果。

但是盡管骨骼肌質量和體重增加了，步行6分鐘等身體功能是否得到改善。骨骼肌質量和體重增加的臨床意義仍然是要解決的課題。

營養療法和運動療法也被列為癌癥惡病質治療的選擇。