該圖顯示了在試驗中測試的細胞的遺傳變化

圖片來源：賓夕法尼亞大學(xué)

根據(jù)賓夕法尼亞大學(xué)艾布拉姆森癌癥中心研究人員發(fā)布的最新數(shù)據(jù)，經(jīng)過基因編輯的免疫細胞可以在癌癥患者接受免疫后的幾個月內(nèi)持續(xù)存在并發(fā)揮功能。

研究小組表明，從患者體內(nèi)取出的細胞并經(jīng)過實驗室編輯可以在早期或者輸注幾個月后殺死癌癥。對這些細胞的進一步分析證實，它們已通過三種特定方式成功進行了編輯，這標志著人類基因組的多次編輯首次獲得批準用于研究用途的，這是繼美國首個測試人類基因編輯方法的臨床試驗，也是《科學(xué)》雜志上發(fā)表的繼去年的最初報告之后的新數(shù)據(jù)。研究人員能夠使用CRISPR/ Cas9技術(shù)成功編輯了三位癌癥患者的免疫細胞，目前賓夕法尼亞大學(xué)正在與帕克癌癥免疫治療研究所合作進行這項研究。

賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院的艾布拉姆森癌癥中心及帕克癌癥免疫治療研究所所長介紹，“我們從這項臨床試驗的三名患者那里獲得的數(shù)據(jù)證明了兩個重要的事情，這是前所未有的。首先，我們可以在這個過程中成功的進行精確的多次編輯，從而使細胞存活更長的時間。其次，到目前為止，這些細胞已顯示出持續(xù)的攻擊和殺死腫瘤的能力。”

這些發(fā)現(xiàn)是賓大在細胞和基因治療先驅(qū)者歷史上的最新里程碑，包括開發(fā)了首個FDA批準的針對兒童和成人血液癌患者的CART細胞療法Kymriah。

這項研究與CAR-T細胞療法密切相關(guān)，在CAR-T細胞療法中，患者的免疫細胞被設(shè)計用來對抗癌癥。但是這項研究具有一些關(guān)鍵差異，研究人員從收集血液中的T細胞開始，然而沒有使用針對蛋白質(zhì)的受體(例如CD19)武裝這些細胞，而是首先使用CRISPR/Cas9編輯來去除三個基因。前兩個編輯刪除了T細胞的天然受體，因此可以對其進行重新編程以表達合成的T細胞受體，從而使這些細胞能夠?qū)ふ也⑾麥缒[瘤。第三次編輯刪除了PD-1，這是一個自然的檢查點，有時會阻止T細胞執(zhí)行工作。

對三名患者的新分析已經(jīng)證實，所制造的細胞包含所有三種編輯，為這種方法提供了概念證明。這是首次證實了CRISPR/ Cas9技術(shù)能夠同時靶向人類多個基因的能力，并說明了這項技術(shù)可以治療許多以前無法治愈的疾病。

一旦敲除了這三個基因，就可以插入癌癥特異性的合成T細胞受體來完成第四次基因修飾，告訴編輯的T細胞靶向一種稱為NY-ESO-1的抗原。

先前發(fā)表的數(shù)據(jù)顯示，這些細胞通常存活不到一周，但這項新分析顯示，該研究中使用的編輯后的細胞持續(xù)存在，最長隨訪時間為9個月。輸液后幾個月，研究人員抽取了更多的血液，并分離了CRISPR編輯的細胞進行研究。在實驗室，這些細胞仍然能夠殺死腫瘤。

June說：“以前的研究表明這些細胞在幾天之內(nèi)就會失去功能，而這項研究中的CRISPR編輯細胞在單次輸注后可以在更長的時間內(nèi)保留抗腫瘤功能，這一事實令人興奮。”

這項研究中使用CRISPR編輯的T細胞像CART細胞一樣沒有活性，他們需要一種稱為HLA-A*02：01的分子的協(xié)同作用，這種分子僅在部分患者中表達。這意味著必須提前篩查患者，以確保他們適合該方法。滿足要求的參與者在等待細胞培養(yǎng)的同時，還根據(jù)需要接受其他臨床指示的治療。一旦完成該過程，所有三名患者在短暫的化療后一次輸注接受了基因編輯的細胞。血液樣本分析顯示，所有三名參與者均在患者體內(nèi)經(jīng)CRISPR編輯的T細胞生根并生長。

CRISPR技術(shù)以前尚未在人類中進行過測試，在過去的十年中，賓大的研究人員開創(chuàng)了許多“首次使用”工程T細胞的先河。即使有這樣的經(jīng)驗，在確保適當?shù)幕颊甙踩胧┑耐瑫r將這項工作轉(zhuǎn)移到診所也意味著研究團隊必須通過一系列全面而嚴格的機構(gòu)和法規(guī)批準步驟，包括獲得美國國立衛(wèi)生研究院重組DNA研究咨詢委員會的批準，以及美國食品藥物管理局，賓夕法尼亞大學(xué)的機構(gòu)審查委員會和機構(gòu)生物安全委員會進行審查，整個過程需要兩年以上。