溶瘤病毒是天然的或經人工改造的能選擇性在腫瘤組織中復制?增殖，從而殺傷腫瘤細胞，但對正常組織無殺傷作用的一類病毒。作為一種新的治療藥物，自問世以來一直備受關注。2021年6月11日，溶瘤病毒G47Δ制劑Teserpaturev在全球首次獲批用于治療神經膠質瘤(有條件及期限的批準)。

在第78屆日本消化外科學會的線上會議中，日本東京大學醫學部附屬醫院胃?食道外科的菅原弘太郎醫生發表了演講。他表示，目前Teserpaturev(G47?)正在開展多癌種的臨床試驗，其中活體外和小鼠模型中顯示對皮革胃癌有效。該研究成果可能會成為皮革胃癌治療的一種新的策略，并已經發表于Mol TherOncolytics(2020; 17: 205-215)。

前列腺癌、惡性淋巴瘤、肝細胞癌也確認有效

除直接殺傷腫瘤細胞外，溶瘤病毒可參與到抗腫瘤免疫的多個階段，發揮其抗腫瘤活性。溶瘤病毒可以誘導強力的免疫應答，增強機體的抗腫瘤反應。被溶瘤病毒裂解的腫瘤細胞釋放大量腫瘤蛋白，這些蛋白可以被非特異性免疫細胞吞噬，而某些腫瘤特異性抗原可以被這些抗原呈遞細胞表達，并誘導T細胞攻擊未被感染的腫瘤細胞。

Teserpaturev(G47?)是一種具有人為三重變異的增殖型基因重組的單純皰疹病毒1型制劑(第三代腫瘤治療用的單純皰疹病毒1型)，只在癌細胞內復制增殖，而不會在正常細胞中增殖。在一項由醫生發起，驗證對神經膠質瘤中惡性程度最高的膠質母細胞瘤是否有效的II期臨床中，證實了Teserpaturev(G47?)的高有效性和安全性，成為了全球首款獲批治療惡性膠質細胞瘤的溶瘤病毒產品。

而在其他癌種的前期研究中，Teserpaturev(G47?)也被確認對前列腺癌、惡性淋巴瘤、肝細胞癌有效(Clin Cancer Res 2005; 11: 7886-7890、Mol Ther 2021; 29: 762-774、Mol Ther Oncolytics 2020; 18: 535-545)，除此之外，嗅神經母細胞、惡性胸膜間皮瘤和惡性黑色素瘤的臨床試驗也在進行中。

Teserpaturev(G47?)對胃癌有效也已在多項臨床試驗中得到證實，但迄今為止都不是以人為對象的臨床試驗，也沒有皮革胃癌的相關報告。于是，菅原團隊通過構建專門的小鼠模型，首次證明了Teserpaturev(G47?)對皮革胃癌有效。

在皮革胃癌腹膜播種模型中，G47?抑制腫瘤增大，延長生存期

菅原團隊首先對包括皮革胃癌在內的9種人體胃癌細胞株(MKN1、MKN45、MKN74、OCUM-1、Kato-Ⅲ、NUGC-4、44As3、HSC-39、HSC-60、后3種維皮革胃癌細胞株)進行活體外試驗，檢測G47?的細胞殺傷能力和病毒復制能力。G47?投入3天后，所有的細胞株經過對比，細胞數量均明顯減少，觀察到強力的細胞殺傷能力和復制能力。

接下來，研究團隊制作了包含皮革胃癌在內的3種皮下腫瘤小鼠模型(MKN45、MKN74、44As3)。G47?注入腫瘤內部后，所有的模型經過對比分析，均發現了顯著的腫瘤抑制效果(所有P<0.01)，即使是體積在200mm3以上的巨大腫瘤也顯示出相同的效果。

此外，他們還進一步制作了具有皮革胃癌的臨床特征，能夠可視化和定量化的腫瘤模型。在該模型中，隨著腹水和腹膜播種發生，很快導致了死亡。而在向腫瘤內投入G47?后，腹膜播種的擴散得到抑制，腫瘤增大得到了明顯的抑制，生存期顯著延長(所有P<0.01)。

最后，研究團隊把目光放在巨噬細胞上，通過流式細胞術和聚合酶鏈式反應 (PCR) 來檢測G47?注入后腫瘤內免疫反應的變化。 給藥2天后，通過對腫瘤內的免疫細胞進行流式細胞術檢測，發現G47?組M1型巨噬細胞比例顯著增加(P<0.05)，免疫抑制性的M2型巨噬細胞的比例顯著減少(P <0.001)，巨噬細胞呈兩極化改變。在PCR解析中，G47?組中M1相關基因CD86表達明顯增加(P <0.001)，M2相關基因Arg1及Mrc1的表達明顯減少(分別為P<0.01、P<0.05)。與流式細胞檢測一樣，PCR解析中巨噬細胞也呈現了明顯的兩極化改變。

菅原醫生表示，溶瘤病毒對已經存在于腫瘤組織中的免疫細胞有強烈的刺激作用，能夠極大地改變腫瘤的微環境，使之從一個免疫抑制的環境變成免疫激活狀態

與免疫療法結合有望增強治療效果

最后，菅原醫生提到了免疫檢查點抑制劑(ICI)與Teserpaturev(G47?)的聯用。眾所周知，免疫檢查點抑制劑對于以腺癌為中心各種癌癥的適應癥正在擴大，其療效與腫瘤抗原和腫瘤內CD8+T細胞、免疫抑制細胞的表達水平有關。在免疫應答減弱的“冷”環境中，這種治療很難獲得療效。然而，G47?注入后可以將微環境改變成CD8+T細胞高表達的“熱”環境，G47?與免疫檢查點抑制劑的聯用是合理的。

事實上，他們在食管癌的小鼠模型中進行了G47?和ICI的聯合用藥研究，研究結果顯示近半數達到了完全緩解(CR)(Mol TherOncolytics, in press)。菅原醫生表示，在胃?食道領域，溶瘤病毒G47?與免疫治療的結合有望增加增強治療效果。此外，使用肝細胞癌小鼠模型的研究表明，射頻消融給予G47?治療可激活抗腫瘤免疫，預防術后復發。

綜上所述，菅原醫生認為溶瘤病毒Teserpaturev(G47?)已被證明對于晚期胃癌和皮革胃癌具有充分的有效性。對于今后的發展，他表示“在以人體為對象的臨床試驗中，很有必要去研究G47?是如何實現免疫賦活效果”，并期望能進一步擴大藥物的適應癥。