CAFs，存在于結直腸癌周圍并參與其進展，它們的起源細胞是什么?

名古屋大學12月7日宣布，它已經確定了結直腸癌中生長在癌細胞周圍的正常細胞(成纖維細胞)的起源細胞。 該研究由名古屋大學醫(yī)學研究生院分子病理學系的榎本敦教授、名譽教授高橋正秀和研究員小林宏樹(曾是名古屋大學/阿德萊德大學綜合醫(yī)學聯(lián)合學位項目的研究生;目前是哥倫比亞大學的博士后研究員)領導的研究小組，以及阿德萊德大學的蘇珊-伍茲博士進行。阿德萊德大學的博士，南澳大利亞健康和醫(yī)學研究所的Daniel Worthley博士，以及藤田醫(yī)學院的Naoya Asai教授。 該研究的結果在線發(fā)表于《胃腸病學》。

癌癥并不只是由癌細胞組成，而是被許多其他細胞(基質細胞)所包圍。 研究表明，在結直腸癌中，許多這樣的基質細胞，稱為成纖維細胞，又長又細，對癌癥的發(fā)展有很大影響。 存在于癌癥組織中的成纖維細胞被稱為癌癥相關的成纖維細胞(CAFs)，最近的研究表明，有許多不同功能類型的CAFs。 然而，這些CAFs的細胞起源一直有很多爭論，細節(jié)仍然不清楚，導致對CAFs的多樣性缺乏基本了解。

癌變過程中增加的CAFs在小鼠中被確認，并來源于結腸上皮細胞中瘦素受體陽性的基質細胞

研究人員現(xiàn)在表明，表達一種叫做瘦素受體的分子的基質細胞，存在于正常的結腸直腸組織中，在結腸直腸癌發(fā)展過程中，隨著它們的增殖而演變成大多數(shù)的CAFs。 他們還發(fā)現(xiàn)，這些CAFs通過表達一種叫做mcam(MCAM)的分子來促進結直腸癌。

首先，他們使用人類和小鼠結直腸癌標本，發(fā)現(xiàn)在癌變過程中成纖維細胞的數(shù)量增加，并且發(fā)現(xiàn)結直腸癌中平滑肌肌動蛋白(CAFs的一個標志)的表達比正常結腸大大增加。 接下來，研究人員檢查了這些CAFs在致癌過程中是如何形成的。 利用結直腸癌的小鼠模型，我們調查了CAFs積極增加的可能性，并發(fā)現(xiàn)大約75%的CAFs在致癌過程中進行細胞增殖。

為了研究這些 "不斷增加的CAFs "的來源，我們使用轉基因小鼠進行了一項實驗，以跟蹤特定細胞的命運(細胞系分析)。 實驗顯示，大約四分之三的 "增加的CAFs "來自于正常結腸上皮周圍發(fā)現(xiàn)的瘦素受體陽性基質細胞。 他們發(fā)現(xiàn)，這些細胞在正常結直腸組織中很少增加，但在致癌過程中變得活躍和增殖，轉變?yōu)镃AFs。

識別只在結直腸癌基質中表達的MCAMs，與高表達患者的預后較差有關

以前的研究表明，含有癌細胞的上皮細胞可以轉化為CAFs，或者骨髓來源的細胞可以被招募到癌癥組織并轉化為CAFs。 然而，在本研究中，至少在小鼠結直腸癌中，沒有發(fā)現(xiàn)癌細胞或骨髓衍生的CAFs。 這些結果表明，CAFs是由原來存在于正常結腸中的瘦素受體陽性的基質細胞形成。

因此，該研究小組對結直腸癌中的CAFs進行了全面的基因表達分析。 他們確定MCAM(黑色素瘤細胞粘附分子)是一個只在結直腸癌基質中表達的因素。 有趣的是，在小鼠身上的實驗顯示，表達MCAM的CAFs是來自表達瘦素受體的細胞的 "增加的CAFs"。 此外，當對結直腸癌患者樣本中的MCAM表達進行檢查時，發(fā)現(xiàn)結直腸癌基質中的MCAM高表達與患者的預后不佳有關。

MCAM陽性CAFs < 巨噬細胞動員 < 結直腸癌促進作用

研究小組隨后假設，MCAM陽性CAFs可能會促進結腸直腸癌的進展，為了測試這一點，他們創(chuàng)造了去除MCAM基因的小鼠，并檢查了其對結腸直腸癌進展的影響。 為了驗證這一假設，他們創(chuàng)造了去除MCAM基因的小鼠，并檢查了其對結腸直腸癌進展的影響，發(fā)現(xiàn)沒有MCAM基因的小鼠結腸直腸癌的進展減少，生存率提高。 功能分析顯示，MCAM陽性的CAFs通過動員巨噬細胞進入結直腸癌組織而促進結直腸癌。

瘦肉精受體陽性的CAFs，一個新的結直腸癌候選治療目標

眾所周知，癌癥周圍的正常細胞是促進癌癥的重要因素，但這些細胞的來源一直是爭論不休和不明確的主題。 在這項研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，結直腸癌中的大多數(shù)CAFs是由正常結腸中瘦素受體陽性細胞的增加形成的。 這些CAFs也表達MCAMs，促進結直腸癌的進展。

這是對結直腸癌中CAFs形成的首次全面研究，將大大促進我們對CAFs的起源和多樣性的理解。 研究人員說："抑制本研究中發(fā)現(xiàn)的新型促癌CAFs的功能，以及它們的起源細胞，將是未來癌癥治療中的一個重要治療目標。