如今我們已經擁有了先進的測序技術和計算手段。下一代測序技術讓我們能夠分析血液中的無細胞腫瘤DNA(cfDNA)，而機器學習算法能夠從大型數據集中發現不同癌癥類型的分子特征。結合這些技術開發的液體活檢已經被用于幫助晚期癌癥患者選擇最佳療法和監控癌癥的進展。

而開發癌癥早篩檢測是液體活檢研究人員關注的更為雄心勃勃的目標。目前的早篩和診斷手段存在著多種局限性：有些具有侵襲性，例如肺部和乳腺組織活檢，以及結腸鏡檢查;而其它檢測手段可能出現較高的假陽性結果，讓它們只能用于相對風險較高的人群。例如，對肺癌來說，吸煙歷史是決定是否建議個人接受CT掃描檢測腫瘤的重要因素。

液體活檢理論上可以填補現有早篩和診斷手段中的多處空白，但是在這些檢測從理想變為現實之前，它們仍然需要克服許多挑戰。

癌癥早篩檢測的兩種主要模式

目前處于開發階段的癌癥早篩檢測可以分為兩大類：一類是泛癌檢測，它們可以檢測多種癌癥的存在。這類檢測在發現癌癥的同時，也需要準確判斷癌癥的組織起源。這類早篩檢測的例子包括GRAIL公司開發的早篩檢測和Guardant Health公司開發的LUNAR檢測。另一類早篩檢測使用更具有針對性的檢測手段來發現少數幾種癌癥或特定癌癥種類。例如，位于加州舊金山的Freenome公司在開發一種早期診斷結直腸癌的液體活檢。近日成立的Thrive公司開發的針對卵巢癌和胰腺癌的早篩檢測在去年獲得了FDA授予的突破性醫療器械認定。

決定選擇哪種早篩檢測進行開發需要對不同因素進行考量，其中包括早篩檢測的科學基礎，以及特定癌癥患者具備的未竟需求。例如，Freenome公司選擇開發結直腸癌早篩檢測的理由非常直接。“結腸鏡檢查已經證明，如果能夠在癌癥早期發現癌前病變，對結腸癌的治療有重大影響。越早確診，患者生存期越長，這是我們選擇結直腸癌的原因。”該公司首席科學官Jimmy Lin博士說。

而GRAIL公司的早篩檢測能夠在一個測試中檢測超過20種癌癥的存在。其中包括12種致命癌癥類型，它們會導致三分之二的癌癥死亡。這一重大未竟醫療需求是促使GRAIL開發泛癌早期檢測的原因。

如何防止早篩檢測中的假陽性?

對早篩檢測的評估中有兩個關鍵性指標：特異性(specificity)和敏感度(sensitivity)。敏感度指的是在人群中發現陽性患者的比例，而特異性指的是檢測發現的陽性患者是真正陽性的比例。如果沒有癌癥的患者被檢測標注為癌癥陽性患者，那么這些陽性患者被稱為假陽性患者。

對于癌癥早篩檢測來說，將假陽性結果的比例降到最低非常重要。因為假陽性結果會導致患者接受更多的不必要的后續檢測，而這些測試將給患者帶來更重的身心和經濟負擔。業界專家表示，一款成功早篩檢測的假陽性比例應該在1%以下。而達到這一目標，需要根據大規模的試驗數據對檢測進行優化，另一種策略是除了使用cfDNA以外，加入其它生物標志物來提高檢測的特異性。

▲CancerSEEK早篩檢測圖示(圖片來源：約翰-霍普金斯醫學院官網)

例如，GRAIL公司目前在進行多項大型臨床試驗，對該公司開發的泛癌早期檢測進行檢測和優化。該公司的循環無細胞基因組圖譜(Circulating Cell-free Genome Atlas, CCGA)研究是一項前瞻性、觀察行縱向研究，旨在描述癌癥患者和健康志愿者血液重癌癥基因組信號的特征。這項研究募集了1.5萬名參與者。該公司的STRIVE研究募集了10萬名需要接受乳房X光檢查的女性。該公司的SUMMIT研究將募集大約5萬名50-77歲的老年志愿者，他們在注冊時沒有確診患有癌癥。

“任何早篩檢測都需要從成千上萬參與者中獲得的證據的支持，這樣我們才能把真正的癌癥信號與生物噪音區分來開，預測癌癥的組織起源，指導醫生們正確選擇診療的下一步。”GRAIL公司的Kelsey Grossman女士說。

由于癌癥的復雜性，為了提高檢測的特異性，早篩檢測通常會使用其它的生物標志物來輔助對DNA片段的檢測。例如，GRAIL公司的早篩檢測使用DNA的甲基化信息來對檢測進行優化。這款優化的早篩檢測已經獲得了FDA授予的突破性醫療器械認定。GRAIL公司也在近日舉行的美國臨床腫瘤學會年會上公布了這一檢測的優異結果，它的特異性超過99%，而平均靈敏度為76%。

而Thrive公司的CancerSEEK泛癌早期檢測不但檢測與8種特定癌癥相關的60多個DNA序列的存在，而且檢測8種與癌癥相關的蛋白質生物標志物的存在。在2018年《科學》上發表的研究表明，這款早篩檢測能夠以超過99%的特異性和70%的靈敏度，對8種癌癥類型進行早期診斷。

癌癥早篩檢測真能夠改善患者的預后么?

通過早篩檢測更早發現癌癥應該讓患者獲得更久似乎是理所當然的結論。然而，支持這一結論的科學證據病不多。這不但是早篩液體活檢需要面對的問題，也是其它早篩檢測需要面對的問題。例如，乳房X光檢測是乳腺癌早篩的標準檢測方法，但是它對患者生存期的影響仍然是一個具有爭議的話題。在結直腸癌和卵巢癌領域，科學研究已經表明，腸鏡和宮頸涂片檢測等早篩檢測對這兩類癌癥發病率和致死率的下降有重要的貢獻。

對于早篩液體活檢來說，證明它們能夠幫助挽救生命還為時過早，研究人員現在的目標是證明它們能夠更早地發現癌癥。由于液體活檢的侵入性較小，患者更可能接受早篩檢測，因此它們能夠在發現癌癥方面發揮更大的威力。“如果我們能夠提高患者對早篩檢測的依從性，很多生命將得到挽救。“Guardant Health的聯合創始人之一，AmirAliTalasaz博士說。

對于所有開發癌癥早篩液體活檢的研發人員來說，他們的共同理想是：未來癌癥的早篩檢測成為年度常規體檢的一部分，只用一、兩管血，就可以像檢測膽固醇一樣篩檢癌癥。隨著早篩液體活檢的表現越來越好，研究人員收集的臨床證據越來越多，這一理想有可能更快成為現實。